Die Route 66 hat in New Mexico den längsten Streckenabschnitt mit 487 Meilen, die Route 66 führt von Gelnrio bis nach Manuelito und grenzt dort an Arizona. Auf einem großen Stück entfernt sich die Route 66 komplett von der Interstate und durchkreuzt die Hauptstadt Sante Fe.

Die kleinen Städte Tucumcari, Gallup, Grants haben wohl in New Mexico am meisten Route-66-Flair, mit vielen schönen Motels und Neonreklamen.

Die Landschaft auf der Route 66 ist in New Mexico besonders schön, nach der Einöde von Texas sieht der Besucher eine wunderschöne Bergwelt.