Der See liegt in Mono County im zentral-östlichen Teil von Kalifornien in der Nähe des Ortes Lee Vining.
Der Natronhaltige See befindet sich in einem abflusslosen Ebene am Westrand des Great Basin östlich der Sierra Nevada. Das Wasser er ist sowohl alkalisch als auch salzhaltig.

Dadurch, dass man aus dem Mono Lake Trinkwasser für den Großraum Los Angeles entnimmt sinkt der Wasserspiegel des See kontinuierlich ab, zugleich steigt der Salzgehalt.

Die Abnahme des Wasserspiegels hatte zur Folge, dass am Ufer bizarren Formen aus Quellkalk sichtbar wurden, Das führt zur Bekanntheit des Sees.

Im Wasser leben einige Millionen Salzfliegen, die Nahrung für etliche Wasservögel darstellen.